Аутоиммунная пузырчатка. От истоков развития до наших дней - Людмила Белецкая

На V Всесоюзном съезде дерматовенерологов (1959) Павлов С. Т. и Самцов В. И. представили глубокий анализ клинических форм пузырчатки: «не подлежит сомнению, что центральным звеном всей группы буллезных дерматозов являются те заболевания, которые издавна, исторически, принято называть пузырчаткой в трех ее разновидностях: вульгарной, вегетирующей и листовидной. Общность этих трех форм, вследствие перехода одной в другую, одинаковой морфологической основы и ряда других признаков…, ни у кого не вызывает сомнений». Авторами были обоснованы общие признаки различных клинических форм пузырчатки: «общими данными, характеризующими все три формы пузырчатки, являются: 1) Мономорфность буллезного поражения кожи с последующим развитием лишь эволюционного полиморфизма. 2) Интраэпителиальное расположение полости пузырей, образующихся вследствие явлений акантолиза. Последний устанавливается путем гистологического исследования биопсированных свежих пузырей или путем цитодиагностики по Тцанку… 3) Третьей особенностью, присущей всем трем формам пузырчатки, является исключительно плохой прогноз…»

При детальном анализе различных форм пузырчатки Павлов С. Т. и Самцов В. И. отметили, что при вульгарной пузырчатке симптом Никольского «выявляется …обычно не в начальном периоде, а лишь в периоде полного развития заболевания», а при синдроме Сенира – Ашера – «непостоянно и своеобразно». В своем труде ученые подтвердили обнаружение акантолиза на участках видимо здоровой кожи при рemphigus foliaceus, который обуславливает симптом Никольского; сопоставили гистологические и цитологические исследования. Авторами было высказано и обосновано предположение, что синдром Сенира – Ашера (себорейная, или эритематозная, пузырчатка) является «своеобразной абортивной формой листовидной пузырчатки». В настоящее время это предположение подтверждено исследованиями на уровне десмоглеинов и себорейная, или эритематозная, пузырчатка рассматривается как малая форма листовидной [Amagai M. et al., 1999, 2000; Amagai M., 2002; Challacombe S. J. et al., 2001; Jamora M. J. et al., 2003] (рис. 1.5).

На V Всесоюзном съезде дерматовенерологов было высказано предположение о роли вирусов в возникновении пузырчатки [Акопян А. Т., 1961; Щербаков И. М., 1961]. Однако до сегодняшнего дня это предположение не получило четкого обоснования.

Asbo-Hansen G. (1960) представил описание симптома при пузырчатке, суть которого заключается в увеличении площади пузыря при надавливании на его невскрывшуюся покрышку. Симптом не является патогномоничным для истинной пузырчатки и вызывается как при внутриэпидермальном расположении пузырей, так и при субэпидермальной их локализации. Ученый наблюдал его при пузырчатке, буллезном пемфигоиде Левера, лекарственной буллезной экзантеме и эмболической гангрене.

В стадии обострения пузырчатки крупные пузыри под тяжестью экссудата могут принимать грушевидную форму, «симптом груши», который описал Шеклаков Н. Д. в 1961 г. [Торсуев Н. А. с соавт., 1979] (рис. 1.6).

Очевидно, что клинические, цитологические и гистологические изменения не всегда позволяют выставить окончательный диагноз при пузырчатке. В связи с этим актуальным при постановке диагноза пузырчатки является метод флюоресцирующих антител. Метод флюоресцирующих антител, предложенный в 1950 г. Coons А. и Kaplan M., нашел широкое применение в науке и практике [Coons A., Kaplan M., 1950; Weller T. H., Coons A. H., 1954]. В дерматологии основные исследования проводились при эритематозе, склеродермии, пузырчатке, буллезном пемфигоиде [Бутов Ю. С. с соавт., 1974; Ребрик М. С. с соавт., 1973; Серов В. В. с соавт., 1972; Трофимова Л. Я., Киселева М. Л., 1973; Шапошников О. К. с соавт., 1972; Ablin R. J., 1969; Ablin R. J., Beutner E. H., 1969; Ablin R. J. et al., 1969; Beutner E. H., 1968; Cormane R. H., 1964].

При пузырчатке непрямым методом иммунофлюоресценции Beutner E. H. и Jordon R. E. (1964) в сыворотке больных вульгарной пузырчаткой обнаружили антитела, направленные к антигенным компонентам межклеточной склеивающей субстанции шиповатого слоя. Это наблюдение позволило предположить аутоиммунный механизм развития пузырчатки, определить диагностическую и прогностическую ценность этого метода. Дальнейшие научные исследования подтвердили это предположение [Beutner E. H. et al., 1965; Beutner E. H., 1968; Chorzelski T. P. et al., 1966]. Среди первых отечественных исследователей, применивших в работе методы иммунофлюоресценции, были Романенко Г. Ф., Белецкая Л. В. и Ежов Н. Я. (1973—1977). Ими представлена не только оценка и безусловная диагностическая ценность прямого и непрямого методов иммунофлюоресценции, но и место, которое занимают эти методы в дифференциальной диагностике аутоиммунной пузырчатки с другими буллезными дерматозами. В работах Белецкой Л. В. и Гнездицкой Э. В. (1974) продемонстрирована высокая тканевая специфичность циркулирующих аутоантител к антигенам межклеточной склеивающей субстанции не только многослойного плоского эпителия, но и эпителия телец Гассаля тимуса человека и животных. В настоящее время диагностическая и прогностическая ценность методов (прямой и непрямой) иммунофлюоресценции не подвергается сомнению [Махнева Н. В., Белецкая Л. В., 2010; Фицпатрик Т. с соавт., 1999].

На следующий год после публикации Beutner E. H. и Jordon R. E. в 1965 г. Witebsky E. разработал признаки аутоиммунных заболеваний: 1. Обнаружение в сыворотке циркулирующих антител или фиксированных в тканях антител; 2. Наличие специфического антигена, к которому направлены эти антитела; 3. Получение антител к этому антигену в эксперименте; 4. Обнаружение патологических изменений соответствующей ткани активно сенсибилизированного животного, сходных или идентичных изменениям при заболевании человека.

Таким образом, аутоиммунный механизм развития пузырчатки был определен окончательно и начался новый, «иммунологический» этап в исследовании патогенеза пузырчатки.

Согласно современным исследованиям уровень акантолиза при различных формах истинной (аутоиммунной) пузырчатки объясняется расположением десмоглеинов 1 и 3 в эпидермисе кожи и эпителии слизистой оболочки полости рта [Amagai M. et al., 1999; Challacombe S. J. et al., 2001; Jamora M. J. et al., 2003; Maruani A. et al., 2008].

Amagai М. (2002) предложил десмоглеин-компенсаторную теорию образования пузырей при пузырчатке, объясняющую клинические особенности различных форм заболевания с учетом расположения десмоглеинов 1 и 3 в эпидермисе кожи и эпителии слизистой оболочки полости рта (см. рис. 1.5).

Lanza A. и соавт. (2007) показали, что сывороточные антитела к десмоглеину 1 препятствуют образованию новых десмосом, а не напрямую нарушают десмоглеин 1 содержащие связи, когда стабильные контакты уже сформированы.

В конце 90-х гг. прошлого столетия активно началось исследование генетической предрасположенности к истинной (аутоиммунной) пузырчатке, так как было отмечено повышение частоты заболеваемости у жителей Средиземноморья, преимущественно у евреев ашкенази [Mutasim D. F. et al., 2005]. В настоящее время вопрос о связи истинной пузырчатки с определенными антигенами гистосовместимости не подвергается сомнению. Однако исследования, проведенные в разных странах, демонстрируют различные результаты [Bordel-Gómez M. T. et al., 2006; Lombardi M. L. et al., 1999; Miyagawa S. et al., 2002]. Классификация пузырчатки и описание новых ее клинических форм продолжается на протяжении всей истории развития болезни.

Предположение связи синдрома Сенира – Ашера со злокачественными опухолями высказывал еще Tzanck A. в 1947 г. при описании методики цитологического исследования. Однако клинически обосновали его предположение Н. С. Потекаев и соавт. (1964) в статье «Злокачественные новообразования и везикуло-буллезные дерматозы», и не только в отношении синдрома Сенира – Ашера, но и других форм пузырчатки. Аnhalt G. J. и соавт. (1990) на основании клинико-патоморфологических и гистохимических исследований выделили паранеопластическую пузырчатку как особую форму пузырчатки.

В 1975 г. Jablonska S. и соавт. представили описание герпетиформной пузырчатки. В 80—90-е гг. прошлого столетия в группу аутоиммунной пузырчатки были включены IgA-зависимая пузырчатка и нейтрофильный IgA-зависимый дерматоз [Robinson N. D. et al., 1999]. Лекарственно-индуцированная пузырчатка была выделена в самостоятельную группу, так как было установлено, что провоцирующими факторами данной формы пузырчатки могут являться D-пеницилламин, а также каптоприл, фуросемид, фенацетин, пенициллин, тиопронин и препараты сульфонового ряда, например дапсон [Махнева Н. В. с соавт., 2004; Maruani A. et al., 2008].

До середины XX в. все случаи истинной пузырчатки заканчивались летальным исходом. Так, Брауде Р. С. и Лейбман В. И. (1953) на основании изучения материала больницы им. Т. В. Короленко за 20 лет пришли к выводу, что больные пузырчаткой погибали в сроки от 1,5 месяцев до 2 лет. Новая эра в лечении пузырчатки началась 9.05.1950, когда Newman B. A. и Feldman F. сделали сообщение на заседании Лос-Анджелесского дерматологического общества об успешном лечении больного вегетирующей пузырчаткой кортизоном. В июне того же года Thorn G. W. и соавт. использовали в терапии больного вульгарной пузырчаткой адренокортикотропный гормон (кортикотропин) и кортизон. В отечественной литературе первые сообщения об успешном применении адренокортикотропного гормона и кортизона принадлежали Гринчару Ф. Н. и Егоровой Л. Е. (1955); Колоколовой Н. Н. и Шараповой Г. Я. (1955). Однако широкого распространения лечение больных адренокортикотропным гормоном не получило. В 1950—60-х гг. появилось немало сообщений о высокой терапевтической активности преднизолона и преднизона по сравнению с кортизоном и адренокортикотропным гормоном [Demartini F. et al., 1955; Miller J. L., 1956; Philipp A., 1956; Rein C. R., Bodian E. L., 1956; Robinson H. M., 1955]. Первыми в отечественной медицине успешные результаты лечения истинной пузырчатки преднизолоном опубликовали Пер М. И. и Машкиллейсон А. Л. (1958) (рис. 1.7). Однако вопросы о максимальной терапевтической дозе преднизолона, снижении средних и малых доз до поддерживающей дозы системных глюкокортикостероидов остаются до сих пор дискутабельными.